8.- La genetica del desarrollo sexual femenino

Uno de los hallazgos científicos más importantes en la primera década del siglo XXI es, sin duda, el descubrimiento de las bases genéticas del desarrollo sexual femenino. Se trata de un acontecimiento histórico que echa por tierra multitud de concepciones arraigadas en la ciencia y la filosofía, y que, dada su importancia, modifica de raíz nuestras creencias acerca de lo humano. ¿Por qué?

Desde Aristóteles se pensaba que la mujer era una especie de hombre imperfecto. Un ser pasivo lleno de carencias. En el siglo XX, la genética se situó dentro de un marco conceptual semejante. Se avanzó en las explicaciones sobre el desarrollo sexual masculino y se encontró en el cromosoma Y (se supone que los hombres tienen un arreglo de cromosomas 46, XY y las mujeres 46, XX) un gen llamado SRY, el cual explicaba la cadena de eventos que, en el embrión, llevan a la formación del testículo. Pero para explicar la formación del ovario, y del desarrollo sexual femenino (me refiero a los caracteres sexuales o fenotipo), se recurría a la carencia, es decir, biológicamente una mujer era el resultado pasivo de la ausencia del SRY y punto. Sin embargo, ahora todo parece haber cambiado.
La historia es apasionante. Todo comenzó este siglo en Italia, con el estudio médico de una familia numerosa en el sur de ese país, cuyos integrantes mostraban un conjunto de anomalías que condujeron en 2005 a Radi y Micali a describir un nuevo síndrome. Consiste en el engrosamiento de las palmas de las manos y la planta de los pies (hiperqueratosis), así como la predisposición a desarrollar cáncer de las células escamosas de la piel, entre otros signos. Lo más interesante, para el caso que nos ocupa, fue que todos los integrantes de esta familia, afectados por la hiperqueratosis, eran hombres, independientemente del arreglo masculino (46, XY) o femenino (46, XX) de sus cromosomas.
De este modo nos encontramos ante un caso en el que ocurre una reversión del sexo, esto es, individuos con cromosomas típicamente femeninos (que en condiciones normales se desarrollarían como mujeres), que se de-sarrollan como hombres (en ausencia de SRY) y presentan incluso células testiculares, como fue reportado luego por Tomaselli en 2008… Pero quedémonos por ahora sólo con esta imagen, surgida de la patología –que, según mi querido maestro y amigo Luis Benítez Bribiesca, es la madre de las ciencias biomédicas.
Pero, ¿qué ocurre a nivel genético? En 2006, Parma y sus colaboradores presentaron en la Universidad de Pavia la primera evidencia de que la alteración de un solo gen, llamado RSPO1, localizado en el cromosoma 1, es lo que explica en este síndrome la reversión del sexo. Lo anterior sugiere que en condiciones normales este gen podría estar encargado de la formación del ovario y, en consecuencia, de una ruta de desarrollo femenina.
Aquí pareciera que hay un salto del terreno de las patologías al campo de la normalidad. Pues sí lo hay, porque la función normal de los genes puede hacerse visible cuando éstos sufren cambios (mutaciones) que producen daños en diferentes funciones orgánicas. Esto, sin embargo, parece todavía un dato muy indirecto. Pero hay más.
Aunque no siempre es así, me parece fascinante cuando la investigación se desarrolla a partir de datos en humanos y luego es llevada a la indagación en modelos animales, y no a la inversa. A partir de los hallazgos que he descrito, en 2008 Chassot y su equipo en la Universidad de Niza, en Francia, crearon un modelo animal mediante la clonación en ratones, encontrando que la introducción del Rspo1 (el nombre del gen se escribe con minúsculas cuando se trata de especies distintas de la humana) induce el desarrollo del ovario en esta especie.
Por su parte, Smith y sus colegas en el Royal Childrens Hospital de Melbourne, Australia, concluyen, también en 2008, que este gen es una parte antigua de la vía de formación del ovario. Al estudiar comparativamente tres especies animales con diferentes mecanismos de determinación del sexo: ratones, pollos y tortugas, encuentran, en todas, la formación de ovarios inducida por este gen.
Así, uno de los descubrimientos más importantes de la primera década de este siglo es la identificación de un fundamento genético de la formación del ovario. Se trata del gen RSPO1. Esto significa que: a) hay al menos un gen responsable de la diferenciación sexual femenina; b) es falsa la idea de ausencia o carencia como explicación para el desarrollo femenino como se desprende del pensamiento aristotélico y de otras concepciones que le han seguido; c) es falso que la determinación del sexo radique en los cromosomas sexuales, pues el gen determinante del desarrollo del ovario se encuentra en un autosoma, el cromosoma 1; y d) La formación del testículo no depende exclusivamente del gen SRY, pues en ausencia de éste, el desarrollo de hombres (46, XX) puede explicarse, al menos en parte, por la mutación del RSPO1.